El citrato de clomifeno (CC) (Serofene®, Clomifeno®, Clomid®), es un derivado no esteroideo del trifeniletileno, que tiene propiedades tanto de agonista como de antagonista estrogénico. Es degradado por vía hepática y excretado por las heces. Cerca del 85% de la dosis administrada es eliminada en unos 6 días, a pesar que se pueden encontrar trazas en sangre durante un tiempo mayor.
El esquema que se muestra a continuación es el que se realiza en FERTILAB con clomifeno y en ausencia de este producto con tamoxifeno (Noladex®) o letrozol (Femara®), en la forma que se analiza más adelante.
En el primer ciclo se hace un estudio completo, con el fin de valorar si la respuesta es adecuada y que los efectos antiestrogénicos del CC no están influyendo en otras variables que disminuyan las posibilidades de éxito. Una vez que se corrobore una buena ovulación, la paciente puede repetir el mismo esquema todos los meses por un mínimo de 6 meses, antes de pensar en otra alternativa terapéutica.
Esquema DE INDUCCIÓN DE OVULACIÓN de 5 días de clomifeno
Folículo ovárico de 22 mm Moco en canal cervical
Endometrio preovulatorio Endometrio ovulatorio de 10 mm
Cuerpo amarillo Hiperestimulación con clomifeno
El día 2-3 del ciclo se cita a la paciente para realizar un ultrasonido pélvico basal, con el fin de ver el estado de los ovarios y del endometrio. El ovario no puede presentar quistes residuales mayores de 10 mm y el endometrio debe ser lineal, menor de 3mm. Si los ovarios presentan quistes foliculares residuales mayores de 10 mm, la respuesta al CC va a ser mala en el ciclo siguiente, por lo que se recomienda iniciar un tratamiento con anticonceptivos de alta dosis tipo Ovral®, Nordiol® o de reguladores del ciclo menstrual tipo Progyluton® por un ciclo y de nuevo citar el día 2-3 del ciclo siguiente. Si el endometrio residual es mayor de 3 mm, se debe hacer un =a sonohisterografía, si no se había practicado antes, con el fin de valorar hiperplasia de endometrio o pólipos.
Si los ovarios están basales, se administra el CC a la dosis de 1 a 2 tabletas de 50 mg/día por 5 días. Si no hay respuesta ovulatoria, la dosis se incrementa en 50 mg diarios en los ciclos siguientes. La dosis máxima es de 250 mg diarios, aunque la mayoría de los embarazos ocurren con dosis de 150 mg o menos. Simultáneamente se inicia un tratamiento con estrógenos tipo estriol (Ovestin®), tabletas de 1 mg o valerianato de estradiol (Progynova ®), tabletas de 1 mg, a la dosis de 1 tableta diaria por 10 días, comenzando el mismo día del CC, con el fin de contrarrestar los efectos antiestrogénicos del CC.
El día 11 ó 12 del ciclo se realiza un ultrasonido para valorar el crecimiento folicular y presencia o no de múltiples folículos. El folículo crece a razón de 2 mm diarios y se suele romper cuando llega a 22-24 mm en ciclos inducidos con clomifeno. En ciclos no inducidos la rata de crecimiento es igual, pero se suele romper en 20-22 mm. por eso es común que el ciclo estimulado con clomifeno sea más largo que un ciclo natural.
Presencia o no de moco cervical que se aprecia como una imagen eco negativa en el canal cervical. Si en el ultrasonido del día 11- 12 se aprecia el endometrio menos de 6 mm, se recomienda incrementar la dosis del estrógeno a 2 tabletas diarias por 10 días. Otra alternativa que se puede hacer en los ciclos siguientes, es la de administrar un tratamiento adicional de estrógenos en la forma de parches transdérmicos que liberan, cada uno, 50 µgr de estradiol diarios (Climaderm®, Fenseven®). Se colocan 2 parches cada 2 días, preferiblemente en los glúteos, región anterior del muslo, posterior del brazo, parte superior de la espalda. El tratamiento comienza el mismo día de inicio del clomifeno, hasta el día de la ovulación.
Se mide el espesor endometrial que debe ser superior a 60 mm. Cerca de la ovulación el endometrio tiene un aspecto trilaminar con dos imágenes ecolúcidas en su interior. A medida que se acerca el momento de la ovulación, comienzan a aparecer imágenes ecorefringentes que llenan los espacios ecolúcidos, desaparece el aspecto trilaminar y aparece como una imagen ecorefringente compacta en el medio del útero.
Cuando el folículo dominante tiene un diámetro igual o mayor a 18 mm, se indican entre 5.000 y 10.000 UI de HCG (Gonasi®, Pregnyl®) o 250 µg de HCGr (Ovidrel®), con lo que se logra la ruptura folicular a las 36 horas de la inyección. La ventana en la que pueden ocurrir mayor número de embarazos, es el día de la ovulación y los 5 días anteriores. El espermatozoide puede durar 72 horas, pero la fertilidad del óvulo, o sea, su capacidad de ser fertilizado disminuye rápidamente después de la ovulación. Es buena en las primeras 12 horas de liberado, disminuye hasta las 24 horas y las posibilidades de ser fertilizado entre las 24-48 horas de ovulación es muy baja. Por esto es que las relaciones o las inseminaciones preovulatorias tienen más posibilidades de éxito.
Se cita de nuevo a la paciente el día 16 del ciclo, con el fin de confirmar la ruptura folicular. Se aprecia una estructura en el mismo sitio donde estaba el folículo dominante, con bordes irregulares e imágenes ecorefringentes en su interior. Si se confirma la ruptura folicular, el día 21 del ciclo se practica una determinación en sangre de progesterona, que debe tener valores superiores a los 5 ng/ml pero que, en condiciones ideales debe estar por encima de 10 ng/ml. Es importante tener en cuenta que los niveles de progesterona en sangre no tienen valor si la paciente va a recibir tratamiento de soporte luteal con progesterona natural.
Debido a que las pacientes que están siendo sometidas a inducción de ovulación pueden presentar insuficiencia del cuerpo lúteo, una vez que se confirme la ovulación se da una terapia de soporte de la fase lútea con progesterona micronizada (Utrogestan®, Geslutin®) a la dosis de 2 cápsulas de 100 mg, profundamente en vagina, dos veces al día. Si la prueba de embarazo es positiva, continúa la terapia hasta la semana 12 de gestación. También se puede utilizar progesterona inyectada (Prontogest®), a la dosis de 1cc diario, durante el mismo tiempo; sin embargo, tiene el inconveniente de ser dolorosa.
Si en el ultrasonido se observa un folículo de crecimiento adecuado, que se rompe en la fecha esperada, con un endometrio mayor de 60 mm, moco abundante, confirmación de la ruptura folicular, aparición del cuerpo amarillo, niveles de progesterona sérica superiores a 10 ng/ml, se puede concluir que la paciente ovuló de manera adecuada. Si no ocurre el embarazo, se repite el mismo tratamiento todos los meses, por lo menos por 6 meses, sin necesidad de tener que venir a la consulta. Las posibilidades de hiperestimulación con CC son muy remotas y generalmente evolucionan de manera espontánea.