En la actualidad, la mayoría de las pacientes que van a ser sometidas a técnicas de reproducción asistida de alta complejidad como la fertilización in-vitro y el ICSI, utilizan análogos de la GnRH, en los protocolos para estimular la ovulación. Esto se debe a que las mujeres que reciben solamente gonadotropinas, presentan niveles séricos de estradiol muy elevados que producen, en el 20% a 30% de los casos, el pico de LH antes de que se complete la maduración folicular. Esto genera una luteinización prematura del folículo ovárico, que hace que la fertilización no se lleve a cabo de manera adecuada. Los diferentes protocolos para inducir la ovulación son los siguientes.
Protocolo largo. Es el más empleado de todos y se usa en pacientes en las que se sospecha que tienen una adecuada reserva ovárica. La paciente inicia el tratamiento en día 21 a 23 del ciclo anterior, en el cual se le realiza un ecosonograma para verificar que ocurrió la ovulación, como se describió anteriormente; en caso que no haya ovulado se espera una semana y se realiza una nueva evaluación.
Una vez que se comprueba que la paciente ha ovulado, se inicia la administración de Lupron®, a la dosis de 0,1 cc SC diario, en horas de la noche, durante 10 a 14 días, luego se realiza un ultrasonido transvaginal, para corroborar que el endometrio es lineal (menos de 3 mm) y los ovarios no presenten desarrollo folicular (folículos menores de 10 mm). Se miden los niveles de estradiol y progesterona séricos, que deben ser menores de 60 ρgr/lL y alrededor de 0, respectivamente.
Con esto se comprueba que ocurrió la supresión hipofisaria y, al día siguiente, se inicia el tratamiento con gonadotropinas (Puregón®, Fostimón®, Merional®, Gonal-F® o Luverys®), a dosis que van a variar de acuerdo a las características de cada paciente. La se dosis del agonista se disminuye a la mitad a la mitad, o sea 0,05 cc. La primera valoración se realiza a los 5 días de haber iniciado el tratamiento con gonadotropinas, mediante determinación sérica de estradiol y progesterona, así como por la medición, con ultrasonido transvaginal, del crecimiento folicular y las características del endometrio.
Estas mediciones se realizan en forma diaria o interdiaria, hasta que se obtienen por lo menos 3 folículos de más de 18 mm de diámetro, con niveles de estradiol de 200 a 300 ρgr/L por folículo maduro.
En ese momento, se indican entre 5.000 y 10.000 UI de HCG (Gonasi®, Pregnyl®) o 250 Uds de HCGr (Ovidrel®), y entre 36 a 40 horas después se realiza la aspiración folicular para fertilización in-vitro.
El Lupron® se mantiene hasta el día siguiente de colocar la HCG, y desde el día siguiente de la aspiración se inicia un tratamiento con progesterona micronizada (Utrogestan®, Geslutin®), a dosis de 3 a 5 cápsulas por vía vaginal, cada 12 horas, que se mantiene hasta las 8 a 9 semanas de embarazo. También se indica un esteroide como metilprednisolona (Medrol®), a la dosis de 1 tableta de 16 mg diaria, durante 5 días consecutivos entre 8:00 y 8:30 am, con el fin de disminuir la respuesta inmunológica y favorecer la implantación.
El protocolo largo también se puede iniciar desde el segundo o tercer día del ciclo menstrual, pero tiene el inconveniente que, con frecuencia, se forman folículos de más de 10 mm después de finalizar el agonista. Entre las ventajas de usar este protocolo está que se puede controlar el tiempo de la estimulación, porque se puede acortar el uso de agonista a 10 días o prolongarlo 3 o 5 días más. Por otro lado la aspiración se puede realizar entre 36 y 40 horas luego de la HCG, sin incrementar el riesgo de ovulación precoz.
La principal desventaja es que la paciente se realiza el tratamiento durante prácticamente un mes y, con frecuencia, requieren una dosis mayor de gonadotropinas, lo que aumenta los costos. Cuando se sospecha que la paciente no va a tener una adecuada respuesta folicular, como en las mayores de 35 años, con antecedentes de endometriosis o de cirugía en anexos, con una valoración hormonal previa alterada o con antecedentes de mala respuesta a la estimulación folicular, se utilizan los llamados “Protocolos Flare”, que son el corto, ultracorto y de suspensión, los cuales se describen a continuación.
Entre las ventajas de estos protocolos, está que mejora la respuesta folicular y que el tiempo de tratamiento es más corto que en el protocolo largo. Entre las desventajas está que la aspiración se debe realizar a las 36 horas exactas de colocarse la HCG porque existe aumento del riesgo de ovulación precoz. Otra desventaja es que después de iniciado el tratamiento no se puede prolongar o acortar.
Protocolo largo para estimulación de ovulación con gonadotropinas
Protocolo corto parra estimulación de ovulación con gonadotropinas
para técnicas de reproducción asistida de ALTA complejidad
Protocolo corto. El día 2 ó 3 del ciclo, se realiza un ultrasonido para corroborar que los ovarios estén basales y la línea endometrial delgada. Al día siguiente, se comienza con análogo de la GnRH (Lupron®), a la dosis de 0,05 cc SC diario, junto con las gonadotropinas (Puregón®, Fostimón®, Merional® o Luverys®), a dosis que varían de acuerdo a cada paciente, pero que pueden ser de 300 Uds de Puregón® o 227 Uds de Fostimón®, Merional® o Gonal-F®. Cuando se usa sólo FSH (Puregón® o Gonal-F®), se puede agregar Luverys®, a la dosis de 75 Uds SC diaria. El seguimiento folicular y la indicación del resto de los medicamentos se realizan en forma similar al del protocolo largo.
Protocolo ultra corto estimulación de ovulación con gonadotropinas
para técnicas de reproducción asistida de ALTA complejidad
Ultracorto. En este caso, al igual que en el protocolo corto, el agonista se usa desde el día 2 o 3 del ciclo, pero sólo por 2 ó 3 días El seguimiento folicular y el resto de medicamentos se realizan como se describió para el protocolo largo.
Protocolo de microdosis para estimulación de ovulación con gonadotropinas
para técnicas de reproducción asistida de ALTA complejidad
Protocolo de microdosis. En este caso se recomienda el uso de anticonceptivos orales de alta dosis, tipo Ovral®, durante el ciclo anterior. Se debe preparar una microdosis del agonista, que se logra diluyendo 0,5 cc del análogo de la GnRH (Lupron®), en 10 cc de solución fisiológica. El día 2 o 3 del ciclo, se inicia la administración de 0,2 cc SC, de esta solución, dos veces al día, junto con las gonadotropinas, de la misma forma que cuando se realiza el protocolo corto. El seguimiento folicular y el resto de los medicamentos se indican de igual manera que en el protocolo largo.
Protocolo de suspensión para estimulación de ovulación con gonadotropinas
para técnicas de reproducción asistida de ALTA complejidad
Protocolo de suspensión. En este caso se indica el agonista desde el día 21 a 23 del ciclo anterior, al igual que en el largo, pero una vez iniciadas las gonadotropinas, se suspende el agonista. El uso de gonadotropinas, el seguimiento folicular y el resto de los medicamentos se indican de igual manera que en el protocolo largo.
Protocolo de antagonistas en estimulación de ovulación con gonadotropinas
para técnicas de reproducción asistida de ALTA complejidad
Protocolo con antagonistas. Cuando se usa el protocolo con antagonistas de la GnRH, la estimulación ovárica se inicia con gonadotropinas de la misma forma que en el protocolo corto, iniciando el día 2 ó 3 del ciclo menstrual y evaluando a los 5 días de tratamiento.
Cuando se obtienen uno o más folículos dominantes de 14 mm de diámetro, usualmente el día 6 ó 7 de estimulación, se inicia la administración diaria subcutánea del antagonista (Orgalutran® o Cetritide®), a la dosis de una ampolla SC diaria, a primera hora de la mañana. Este tratamiento se mantiene hasta el día siguiente de haber colocado la HCG. El monitoreo folicular y la aspiración se realiza igual que con el protocolo largo. Otro esquema del uso de antagonistas, es mediante la administración de una sola dosis de acción prolongada el día 7 u 8 de estimulación.